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辅助生殖技术

临床意义      

  据世界卫生组织(WHO)评估,每7对夫妇中约有1对夫妇存在生殖障碍。我国近期调查,国内不孕症者占已婚夫妇人数的10%,比1984年调查的4.8%增加一倍多,发病率呈上升趋势。我国更受传宗接代观念影响,多数家庭盼子心切,使不育夫妇承受着极大的心理压力,甚至引发离异、婚外恋之类家庭乃至社会的问题。ART的直接效应是使不育夫妇实现妊娠生子的愿望,由不育引发的相关问题自然会随之得到解决。临床统计,不育患者中约20%的夫妇,不借助ART就根本无法生儿育女[1].但是,也有人认为ART违背计划生育少生的要求,因而持否定态度。其实只要坚持只对准生的夫妇才给ART治疗,就不会引发超生的负面效应,相反,还有利于控制人口增长工作的顺利进行。因为ART能帮助做过绝育手术的夫妇恢复生育能力,具有生殖保险作用,这就使那些该做绝育手术,但又担心术后如遇子女夭折时无法再生孩子的夫妇,打消顾虑,自愿接受手术。ART的生殖保险作用自然也适用于参战士兵、从事高危职业、长期接触放射线或有毒物质的男性及需要进行睾丸、附睾手术或放疗、化疗的患者,可事先将他们的精子冷冻存储,以备一旦身亡或生精功能受损,需生殖时使用。    

  计划生育不仅要求少生,还要求优生,保证国家人口素质的提高。目前已发现人类遗传病约4000种,人群中约1/3的人存在这样或那样的遗传缺陷[2].我国先天残疾人口高达几千万,每年还要新生有遗传缺陷人口20多万,实行优生势在必行。而ART在临床中正好能遏止遗传病的传递,是实现优生的重要手段。有遗传缺陷的育龄夫妇,不论是否不育,都可采用ART的供精、供卵、供胚或胚胎移植前遗传学诊断(PGD)等方法,切断导致遗传病发生的有缺陷基因与异常染色体和后代传递,保证生育健康婴儿。        

  另外,ART还是人类生殖过程、遗传病机制、干细胞定向分化等研究课题的基础,ART的临床应用,会为这些课题的深入研究积累经验,创造发展条件,推动医学及生命科学的不断发展进步。      

主要方法有:人工授精和体外授精(试管婴儿技术)


      人工授精(AI)        


  人工授精是以非性交方式将精子置入女性生殖道内,使精子与卵子自然结合,实现受孕的方法。人类最早一例成功的AI治疗是John Hunter于1790年为严重尿道下裂患者辅助生殖技术(精子库)图片的妻子进行的配偶间人工受精。至今虽已200多年,但仍是常用的有效有助孕技术。

  由于精液来源不同,AI分夫精人工授精(AIH)和供精(非配偶)人工授精(AID)。两者适应证不同,AIH治疗:(1)性交障碍;(2)精子在女性生殖道内运行障碍;(3)少、弱精症。AID治疗:(1)无精症;(2)男方有遗传疾病;(3)夫妻间特殊性血型或免疫不相容。实施AID治疗时,供精者须选择身体健康,智力发育好,无遗传病家族史的青壮年。还须排除染色体变异、乙肝、丙肝、淋病、梅毒,尤其是艾滋病(HIV)。血型要与受者丈夫相同。供精精子应冷冻6个月,复查HIV阴性方可使用[2].因HIV的感染有6个月左右的潜伏期,此时诊断不易确定,所以供精精子一般应从精子库获取。        

  不论实施AIH还是AID治疗,受精前精子都须进行优选诱导获能处理,这对宫腔内授精或体外授精,更是 一项重要的常规技术。其作用是去除含有抑制与影响受精成分的精浆,激活诱导精子获能。自然受精中,精子是在穿过宫颈粘液及在输卵管内停留等候卵子的过程中实习上述变化的。临床处理,则采用离子洗涤与用成分相似于输卵管液的授精培养液培养相结合的方法完成,具体有精子上游法和Percoll梯度离心法。前法较简单,但精子回收率低,少、弱精者宜用后法。授精时间应根据术前对女方的排卵监测、选在排卵前48h至排卵后12h之间进行。授精部位目前常用的是将精子注入宫颈,或在严格无菌措施下注入宫腔。        


体外受精-胚胎移植IVF-ET(试管婴儿技术)        

该技术是将从母体取出的卵子置于培养皿内,加入经优选诱导获能处理的精子,使精卵在体外受精,并发育成前期胚胎后移植回母体子宫内,经妊娠后分娩婴儿。由于胚胎最初2天在试管内发育,所以又叫试管婴儿技术。  

   

试管婴儿技术过程    

 

促排卵治疗        

  由于不是每个卵子都能受精,不是每个受精卵都能发育成有活力的胚胎,因此要从女性体内获得多个卵子,才能保证有可以移植的胚胎,这就需要对女性进行促排卵治疗。促排卵的方案有很多种,如标准长方案、短方案、拮抗剂方案等。长方案是指在前一周期的黄体期开始应用GnRH激动剂,短方案是指在月经周期的第2天开始应用GnRH激动剂,而拮抗剂方案是在先应用促性腺激素、卵泡长到一定程度后开始应用GnRH拮抗剂。应用GnRH激动剂或拮抗剂的目的都是为了防止卵子在取卵前自发排掉。        

  总的来讲,长方案的成功率最高,但并不是所用的妇女都适合用长方案。促排卵方案一定要根据每个人的具体情况来制定,既所谓的“个体化”治疗。        

  在进入IVF周期前,多数情况下会让妇女在前一个周期服用避孕药,目的是抑制排卵,这样可以避免自然周期万一妊娠,在月经前应用GnRH激动剂对胎儿造成影响(有造成流产的可能)。另外,对于月经不规律的人,应用避孕药便于确定促排卵的时间。此外,应用避孕药还可以防止卵巢生理性囊肿的形成,利于促排卵治疗。        

  在月经周期的第2天,或GnRH激动剂压抑满意后(生殖激素和子宫卵巢超声检查结果达到要求),妇女开始应用促排卵药物。医生根据超声监测和血清激素测定的结果判断卵泡生长的情况,决定是否需要调整促排卵药物的用量。当卵泡成熟后,给予hCG注射,以促进卵子最后成熟。通常在注射hCG后36-38小时取卵。      


取卵      

  医生在B超引导下应用特殊的取卵针经阴道穿刺成熟的卵泡,吸出卵子。取卵通常是在静脉麻醉下进行的,因此妇女并不会感到穿刺过程导致的痛苦。

     

体外受精        

  精子的获取:当女性取卵时,男性进行取精。精液经过特殊的洗涤过程后,将精卵放在特殊的培养基中,以期自然结合。这就是所谓的常规受精方式。

     

胚胎移植      

  受精后数日,应用一个很细的胚胎移植管,通过子宫颈将最好的胚胎移入母体子宫,根据年龄、胚胎质量和既往IVF的结局,决定移植胚胎的个数,通常移植2-3个胚胎。近年来,为了降低多胎妊娠率,一些中心选择单胚胎移植,或最多移植2个胚胎。        由于胚胎移植管很细,医生动作轻柔,所以患者通常不会有任何痛苦。

     

黄体支持      

  由于应用了GnRH激动剂/拮抗剂和促排卵药物,以及取卵导致的卵泡颗粒细胞的丢失,妇女在取卵周期通常存在黄体功能不足,需要应用黄体酮和/或绒毛膜促性腺激素进行黄体补充/支持。如果没有妊娠,停用黄体酮,等待月经来潮。如果妊娠了,则继续应用黄体酮,通常至B超看到胎心后3周。

     

妊娠的确定        

  在胚胎移植后14天测定血清HCG,确定是否妊娠。在胚胎移植后21天再次测定血清HCG,以了 解胚胎发育的情况。在胚胎移植后30天经阴道超声检查,确定是否宫内妊娠,有无胎心搏动。  

 

成功率        

 IVF-ET技术治疗成功率一般用临床妊娠率进行判定,即临床妊娠周期占胚胎移植周期的比例,而临床妊娠是指胚胎移植后28-30天阴道超声观察到宫腔内妊娠囊。不同的IVF中心成功率有差异,多数中心每移植周期的成功率可达30-50%,部分中心报道每移植周期的成功率为60%-70%,临床治疗成功率受多种因素的影响,如患者的选择、临床治疗方法、实验室技术等。    

 

影响IVF成功率的因素        

  影响IVF成功率的因素有很多,女性年龄、不孕的病因、IVF中心实验室质量等都是影响成功率的因素。        

 1.年龄是影响IVF成功率的重要因素,随年龄增长,卵子数量减少,质量下降,受精率下降,妊娠率明显降低,流产率增加。41岁-42岁妇女IVF的妊娠率为12%,42岁以上的妇女每移植胚胎的活产率仅为5.9%,43岁以上妇女的流产率达50%.        

 2.输卵管积水显著降低胚胎着床率和妊娠率,使妊娠率下降50%.因此,有输卵管积水的妇女在进行IVF前应切除积水之输卵管。        

 3.子宫异常:如子宫内膜息肉、子宫内膜炎、既往手术或炎症(结核最常见)导致子宫内膜损伤,都可以影响胚胎着床。

     

哪些患者适合做试管婴儿      

 ①严重输卵管疾病,如患盆腔炎导致输卵管堵塞、积水;或输卵管结核而子宫内膜正常;或异位妊娠术后输卵管堵塞。      

 ②子宫内膜异位症。      

 ③免疫性不孕症,男方精液或女方宫颈黏液内存在抗精子抗体者。      

 ④男性因素,即少精症、弱精症、畸精症。      

 ⑤原因不明性不孕症。      

 ⑥其他原因的不孕治疗无效者。      

 ⑦有遗传性疾病需要做移植前诊断者。      

 ⑧卵泡不破裂综合征等。      


费用  


  研究显示一个周期治疗后的妊娠率在40%左右,出生率稍微低一点。试管婴儿个周期需花费1万~2万元(国产药1万元以内)。  


并发症        


  总的来讲,IVF技术是安全的,但可能会出现一些并发症。


卵巢过度刺激综合征(OHSS)


  由于多个卵泡生长,导致体内一些因子发生改变,使得血管内液体漏到腹腔,甚至胸腔内,引起胸腹水。发生率约为10%.多数人症状较轻,表现为腹胀、腹部不适、轻度恶心,可以不予处理;但少数人会出现严重腹胀、少尿、腹痛、纳差,甚至出现胸闷、气短等症状,此时需要给予静脉补液,甚至收入院治疗。不足1%的人可能发生血栓或肾功能衰竭。      


取卵造成的副损伤        

 ①膀胱损伤,患者可以出现血尿,通常通过留置尿管,进行膀胱冲洗,可以达到止血的目的。        

 ②偶尔会穿刺到肠管或盆腔内血管。        

 ③卵巢出血:少数情况下被穿刺的卵巢会持续出血,有时甚至需要开腹止血。    

 ④盆腔感染  

   

卵巢扭转        

  由于促排卵治疗导致多个卵泡生长,或取卵后形成多个黄体囊肿,使卵巢明显增大,此时当妇女活动过度或改变姿势过于迅速时,会导致卵巢扭转。患者会出现突发的剧烈腹痛,可伴有恶心、呕吐,如果扭转的卵巢不能及时复位,可能需要手术治疗,严重时需手术切除坏死的卵巢。  

   

多胎妊娠      

  由于移植多个胚胎到子宫,因此IVF技术导致的多胎妊娠率显著高于自然妊娠,约为25-30%左右。多胎妊娠晚期流产和早产的风险显著高于单胎妊娠,母亲患妊娠期糖尿病、妊娠期高血压病、发生难产和产后出血的风险显著增加。因此,多胎妊娠对母儿都不利。目前许多IVF中心为降低多胎妊娠率,开始减少移植胚胎数,或进行单胚胎移植。对于三胎或三胎以上妊娠者,必须进行减胎,而对于双胎妊娠者,建议患者减胎。  

   

宫外孕        

  一般人群宫外孕的发生率为1%-2.5%.虽然IVF是将胚胎移植到子宫内,但由于输卵管趋化因子对胚胎的影响,胚胎会游走到输卵管内,在输卵管内着床、发育,造成宫外孕。有时胚胎还会种植在宫颈等部位。因此,接受IVF治疗并不能防止宫外孕的发生,相反,接受IVF治疗的妇女宫外孕的发生率高于一般人群,为2%-4%.  

   

经IVF技术产生的后代的安全性        

  有些文献报道IVF技术可能使某些类型的出生缺陷发生率增加,而一些文献并没有类似发现。总的来讲,IVF技术诞生的后代出生缺陷的发生率是很低的,大约是2~4


卵胞浆内单精子注射技术        

  单精子卵胞浆内注射(Intracytoplasmic sperm injection, ICSI)是伴随IVF的一种特殊的受精方式,是把单个精子直接注入到卵细胞中,协助受精的一种技术,英文缩写为ICSI.但尽管把精子直接注入到卵细胞内,仍然不能保证一定受精。对于那些需要这一技术的人,妊娠率会提高。        

适应证包括:        

①需要经睾丸或附睾取精者、男性重度少弱精者通常需采用ICSI进行受精;      

②既往IVF常规受精失败者可能需要通过ICSI受精(不是绝对的);        

③对于一些不明原因不孕的夫妇也可以考虑采用ICSI的方式进行受精;        

④既往有异常受精,如多精受精的历史者。  


着床前胚胎遗传学诊断技术      

  植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD)是在胚胎着床之前对配子或胚胎的遗传物质进行分析,检测配子或胚胎是否有遗传物质异常的一种早期产前诊断方法;通过PGD,选择检测项目正常的胚胎进行移植。        

适应证包括:        

①性连锁遗传病;        

②单基因相关遗传病;        

③染色体病:        

④染色体数目和结构异常;        

⑤可能生育异常患儿的高风险人群。

     

胚胎冷冻与冻融胚胎移植      

 对多余的胚胎进行冷冻,以备以后移植,可以增加IVF的累积妊娠率,并可大大节省费用。有时当有严重OHSS风险,或因其它原因不宜进行胚胎移植时,会冻存所有的胚胎。因此,胚胎冷冻及融胚胎移植已经成为IVF治疗中不可或缺的方法。

       

冻融胚胎移植的程序通常如下:        

子宫内膜的准备        

  对于月经规律的妇女,可以在排卵后移植,根据胚胎冻存时所处的阶段(卵裂期胚胎或囊胚),确定是在排卵后3天还是5天移植胚胎。        

  对于月经不规律的妇女,可以采用人工周期的方法构建子宫内膜。通常是在月经来潮(或黄体酮撤退出血)的第2天开始,每日口服4-6mg戊酸雌二醇,8-10天后监测子宫内膜的情况,当子宫内膜厚度≥8mm后,开始给予孕激素,4-5天后进行胚胎移植。如果是移植囊胚,则移植的时间后推。      

胚胎的解冻与移植      

  胚胎移植当日解冻冻存的胚胎,移植过程与新鲜胚胎移植相同。      

冻融胚胎移植周期的黄体支持      

  对于采用人工周期的方法构建子宫内膜的妇女,黄体支持必不可少,因为这些妇女在人工周期中没有卵泡生长,没有黄体形成,体内缺乏自身分泌的黄体酮,因此必须依赖外源性的黄体酮,支持子宫内膜的正常发育和胚胎着床。        

  对于在自然周期进行胚胎移植的妇女,是否需要应用黄体支持?一些文献报道,在这种情况下应用黄体支持与否,妊娠率没有差异,因此认为这些人不需要应用黄体支持。


IVF反复胚胎着床失败      

胚胎反复着床失败的原因很多,有些原因并不清楚,可能有帮助的处理包括:      

1.查夫妇双方的染色体核型        

2.行宫腔镜检查,除外宫腔异常,如存在子宫内膜息肉;内膜活检,检查有无子宫内膜炎(病理)        

3.宫内膜血流测定:一些文献报道,内膜血流缺失者妊娠率下降,但也有研究没有得到这样的结果。        

4.果存在输卵管积水,一定切除积水的输卵管。        

5.于某些患者,胚胎辅助孵化有可能增加胚胎着床的机会。        

6、囊胚移植:囊胚移植的妊娠率高于卵裂期胚胎移植。[3-4]胚胎辅助孵化术人类的受精卵早期是包在透明带中的,胚胎在着床之前必须先从透明带中孵出。当透明带太硬、太厚,或其它原因导致透明带溶解障碍,都可使胚胎无法孵出,从而导致着床失败。


胚胎辅助孵化术的具体方法包括:

①透明带切割法;

②酸性液体腐蚀法;

③激光打孔法:

应用激光在透明带上打个孔或削薄透明带。        

高龄妇女容易出现透明带变硬的现象。对于年龄≥38岁、透明带太厚、反复IVF失败的妇女,可以考虑应用胚胎辅助孵化术提高胚胎的著床率。        

囊胚培养术在IVF中,囊胚是胚胎体外培养的终末阶段,它通常形成于卵子受精后的第5-7天。自然状态下,人类胚胎以囊胚的形式植入母体。因此,不难理解,进行囊胚移植,能获得较高的胚胎植入率。    


囊胚培养及囊胚移植的优点        

1.证胚胎的发育潜能:胚胎能否发育至囊胚与其自身的基因有关,当胚胎没有发育潜能或携带有异常的染色体和基因时,在延长培养的过程中可因自身发育异常而被自然淘汰,只有质量最好的胚胎才能发育成囊胚。        

2.胎发育与子宫内膜更加同步化:囊胚期移植可提供更接近生殖生理的自然环境,具有较高的种植能力。        

3.少多胎妊娠的风险:由于囊胚移植的种植率高,因此可以减少移植胚胎数目,如果是优质囊胚,提倡单囊胚移植,可以低多胎妊娠率。        

4.胚培养为分裂期胚胎活检,进行植入前遗传学诊断(PGD)提供了充足的时间。     囊胚培养的缺点      

1.胚培养失败:囊胚培养要求条件高,由于实验室培养条件或胚胎自身原因,胚胎可能会停止发育或退化,导致没有胚胎可移植。      

2.能浪费较多的卵裂期胚胎:由于体外培养环境终究不是体内自然环境,延长培养时间,可能使一部分能够着床的卵裂期胚胎退化.


囊胚培养的适宜人群      

1.次IVF失败的患者;      

2.胎较多的患者:由于囊胚移植着床率高,可使患者尽早妊娠,节省时间和精力;    3.宫内膜与胚胎发育不同步时:新鲜胚胎移植周期,当取卵前孕酮明显升高时,子宫内膜发育与胚胎不同步,进行囊胚移植,可以纠正这种不同步,改善妊娠结局;      

4.行胚胎植入前遗传学诊断的患者。

文章分类: 不孕不育
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